닥터 구의 건강 칼럼 (49)
1975년 머크의 시네메트 출시, 파킨슨병 약물 치료를 바꾼 두 보조약 이야기
검수자 : 김지호 대표원장
시네메트 카비도파 레보도파, 어떻게 만들어졌을까?앞선 글에서는 약을 드신 환자분이 일상에서 만나는 다섯 가지 변화를 짚어 봤습니다.
몸이 가벼워지고, 걸음이 편안해지고, 손이 다시 뜻대로 움직이고, 표정이 돌아오고, 마음까지 한결 가벼워지는 회복이었죠.
하지만 그 끝에 넘어야 할 큰 한계가 하나 남아 있었어요.
복용한 레보도파의 약 95%가 뇌에 도착하기도 전에 사라져 버린다는 점입니다.
이 한계를 그대로 두면 환자는 효과를 얻으려고 엄청난 양을 먹어야 합니다.
그런데 그 많은 양이 다시 부작용을 불러오니, 어느 쪽으로도 나아갈 수 없는 막다른 길에 갇히는 셈이에요.
1970년대 이전의 의학계가 바로 그 길 위에 서 있었습니다.
이 길을 뚫어 레보도파를 '일상에서 매일 먹을 수 있는 약'으로 만들어 준 것이 두 가지 보조약, 카비도파(carbidopa)와 벤세라지드(benserazide)입니다.
이번 글에서는 이 두 약이 어떻게 세상에 나왔는지, 그리고 그 발견이 환자분들의 하루를 어떻게 바꿔 놓았는지 의사학의 흐름을 따라가 보려고 해요.
1960년대 — 보조약 없이 레보도파만 복용하던 시기요즘은 처방받는 레보도파 한 알에 카비도파나 벤세라지드가 함께 들어 있는 복합제가 거의 표준입니다.
그러나 1960년대 후반 코지아스 박사가 레보도파를 처음 임상에 적용한 때부터 1970년대 초반까지, 약 10년 동안은 사정이 달랐어요.
이 시기에는 레보도파를 단독으로 복용하는 것 외에 다른 선택지가 없었습니다.
의미 있는 효과를 내려면 하루에 4~8g(4,000~8,000mg)이나 삼켜야 했습니다.
한 번에 1~2g씩, 하루 네 번에서 여섯 번으로 나누어 먹는 방식이었죠.
지금 환자분들이 받는 하루 용량이 보통 300~800mg이니, 5~10배에 이르는 양입니다.
문제는 이 많은 양이 만들어 내는 부작용이었어요.
당시 임상 보고에 따르면 단독 복용 환자의 약 80%가 심한 구역질, 구토, 식욕 부진, 기립성 저혈압으로 고생했습니다.
운동 증상은 분명히 나아졌지만, 식사를 거의 못 하고 일상생활도 어려울 만큼 힘든 경우가 드물지 않았습니다.
약효가 있는데도 부작용을 견디지 못해 결국 복용을 그만두는 환자도 있었어요.
이 부작용의 이유는 앞에서 살펴본 내용 안에 이미 나와 있습니다.
복용한 레보도파의 95%는 뇌에 닿기 전에 온몸의 탈탄산효소에 의해 뇌 바깥에서 도파민으로 바뀌어 버려요.
그렇게 만들어진 도파민이 심장, 위장, 혈관에 작용하면서 부작용이 생기는 것이죠.
효과를 보려고 용량을 올릴수록 뇌 밖에서 생기는 도파민도 늘어나니, 부작용 역시 함께 커질 수밖에 없는 구조였습니다.
의학계가 찾던 답은 사실 하나였어요.
뇌 밖에서 일어나는 도파민 변환만 골라서 막아 주는 약이었습니다.
1970년대 — 두 제약회사가 거의 동시에 내놓은 해법이 해법은 1960년대 후반부터 1970년대 초반 사이, 대서양 양쪽의 두 제약회사 연구팀이 거의 같은 시기에 찾아냈습니다.
먼저 미국 머크(Merck) 연구팀은 1962년 무렵부터 새로운 분자를 합성하는 연구를 시작했고, 마침내 카비도파(carbidopa, 개발 코드 MK-486)를 만들어 냅니다.
이 분자에는 흥미로운 성질이 있었어요.
카비도파 자신은 혈뇌장벽을 통과하지 못해 뇌 안으로 들어가지 않습니다.
대신 뇌 바깥의 간, 신장, 혈관 벽 등에 있는 탈탄산효소는 강력하게 억제할 수 있었죠.
뇌에 들어가지도 못하는 약이 어떻게 도움이 되는지, 처음 들으면 고개가 갸웃해지실 거예요.
하지만 바로 그 점이 카비도파의 가장 큰 가치입니다.
95% 손실의 원인인 뇌 밖 효소는 막아서 레보도파가 뇌까지 온전히 도달하게 하고, 레보도파를 도파민으로 바꾸는 뇌 안의 효소는 그대로 두어 약효가 제대로 나타나도록 한 것이죠.
뇌 안과 밖을 다르게 다루는 정교한 차단이 가능해진 겁니다.
(이 분자 설계의 구체적인 원리는 다음 글에서 본격적으로 다루겠습니다.)
1970년대 초 카비도파와 레보도파를 함께 투여한 초기 임상에서 효과는 매우 뚜렷하게 확인되었습니다.
비슷한 시기에 스위스 로슈(Roche) 연구팀도 화학 구조는 다르지만 같은 원리로 작동하는 분자를 개발했어요.
이것이 벤세라지드(benserazide, 개발 코드 RO 4-4602)입니다.
카비도파와는 서로 다른 분자이지만 하는 역할은 같습니다.
뇌 밖에서만 탈탄산효소를 차단해서, 레보도파가 뇌에 이를 때까지 손실 없이 지켜 주는 일이에요.
두 분자가 보여 준 임상 효과는 정말 극적이었습니다.
뇌에 도달하는 레보도파의 양이 4~5배로 증가했습니다.
단독 복용 시절 5% 수준이던 도달률이 약 20~25%까지 올라간 것이죠.
하루 필요 용량은 1/4 이하로 줄었습니다.
4~8g이 필요하던 것이 복합제 시대에는 보통 300~800mg이면 충분해졌어요.
부작용 빈도도 크게 감소했습니다.
80%에 달하던 구역질과 구토가 복합제 시대에는 20% 이하로 내려갔습니다.
훨씬 적은 양으로 같은 효과를 얻게 되었고, 부작용은 거의 눈에 띄지 않을 정도로 줄었습니다.
이 변화가 의학계에 준 충격은 한마디로 설명하기 어려울 만큼 컸어요.
1975년 — '시네메트(Sinemet)'라는 이름의 의미이 성과를 토대로 1975년, 미국 머크는 카비도파와 레보도파를 한 알에 합친 복합제를 '시네메트(Sinemet)'라는 이름으로 공식 출시합니다.
출시 직후부터 신경과 진료실의 모습이 크게 달라졌습니다.
환자들이 훨씬 적은 용량으로 부작용 없이 같은 효과를 얻게 되면서, 레보도파가 마침내 매일 복용할 수 있는 약으로 자리 잡았어요.
이 이름에는 당시 의학자들이 이 변화에 부여한 의미가 그대로 담겨 있습니다.
'Sinemet'은 라틴어 두 단어를 합쳐 만든 이름이에요.
sine(시네) = '~없이(without)', emesis(에메시스) = '구역질·구토'입니다.
이 둘을 합치면 'sine emesis(시네 에메시스)', 곧 '구역질 없이'라는 뜻이 됩니다.
단독 복용 시절 환자들을 가장 힘들게 했던 구역질을 이 한 알이 사실상 해결했다는 자부심이 이름에 새겨진 셈이죠.
이름 하나만으로도 1970년대 의학자들이 이 발견을 어떻게 평가했는지 짐작할 수 있습니다.
벤세라지드와 레보도파의 복합제는 로슈가 '마도파(Madopar)'라는 이름으로 비슷한 시기에 유럽에서 먼저 내놓았고, 이후 전 세계로 보급되었어요.
'Madopar'라는 이름의 유래에는 여러 설이 있는데, 분자를 이루는 요소에서 음절을 따 온 상품명에 가깝다고 봅니다.
두 약의 차이는 어떤 탈탄산효소 억제제를 썼느냐, 즉 카비도파냐 벤세라지드냐뿐입니다.
작동 원리와 임상 효과는 사실상 같다고 보시면 돼요.50년이 지난 지금도 표준 약물시네메트가 1975년에 나온 이후 50년이 지났습니다.
그런데도 카비도파/레보도파(또는 벤세라지드/레보도파) 복합제는 여전히 파킨슨병 약물 치료에서 가장 먼저 쓰는 표준 약이에요.
이 사실이 갖는 의미는 상당히 큽니다.
의학의 다른 분야에서는 새 약이 끊임없이 나와 기존 약을 대체하는 일이 흔하지만, 파킨슨병의 1차 약물에서는 50년간 이 자리를 넘볼 대체 약이 나타나지 않았어요.
새로운 보조약이 추가되고 제형도 다양하게 개발되었지만, 그 모든 것은 결국 카비도파/레보도파 또는 벤세라지드/레보도파라는 중심축 위에 얹혀 있는 구조입니다.
(이런 보조약들은 이 시리즈에서 차례로 다룹니다.)
해마다 새로 진단받는 전 세계 수십만 명의 환자가 처음 처방받는 약이 지금도 이 복합제입니다.
1970년대 두 보조약 발견의 무게가 오늘까지 이어지고 있다는 뜻이죠.
마치며 — 그렇다면 이 복합제는 어떻게 설계되었을까지금까지 카비도파와 벤세라지드가 1970년대 의학계의 막다른 길을 어떻게 돌파했는지, 그 역사적 흐름을 따라가 봤습니다.
그러면 자연스레 궁금한 점이 생깁니다.
카비도파는 어떻게 '뇌 밖에서만' 탈탄산효소를 차단할 수 있을까요?
또 처방받은 약통에 적힌 두 숫자(25/100, 25/250 등)는 무엇을 의미하고, 왜 그런 비율로 정해졌을까요?
다음 글에서는 신경생물학적 설계 원리와 표준 복합 비율의 의미를 차근차근 들여다보겠습니다.참고자료1차 사료 / 핵심 임상 연구
Cotzias GC, Papavasiliou PS, Gellene R. Modification of parkinsonism — chronic treatment with L-Dopa. N Engl J Med. 1969;280(7):337-345. (단독 시대 임상 보고)
Yahr MD, Duvoisin RC, Schear MJ, Barrett RE, Hoehn MM. Treatment of parkinsonism with levodopa. Arch Neurol. 1969;21(4):343-354. (단독 시대 초기 임상)
Birkmayer W, Mentasti M. Further experimental studies on the catecholamine metabolism in extrapyramidal diseases (Parkinson's and chorea syndromes). Arch Psychiatr Nervenkr Z Gesamte Neurol Psychiatr. 1967;210(1):29-35.
의사학 종합 문헌
Pinder RM, Brogden RN, Sawyer PR, Speight TM, Avery GS. Levodopa and decarboxylase inhibitors: a review. Drugs. 1976;11(5):329-377.
Hauser RA. Levodopa: past, present, and future. Eur Neurol. 2009;62(1):1-8.
Fahn S. The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease. Mov Disord. 2008;23(Suppl 3):S497-S508.
