닥터 구의 건강 칼럼 (56)
파킨슨병 약 효과가 짧아졌다면? COMT 억제제의 작용 원리
검수자 : 김지호 대표원장
COMT 억제제 ② 약리학과 분자 기전 이야기
앞선 글에서는 COMT 억제제가 지나온 40여 년의 역사를 함께 돌아보았습니다.
1980년대 핀란드에서 이뤄진 발견을 시작으로, 1998년 톨카폰 간 독성 파문, 2003년 Stalevo 발매, 2020년 오피카폰 도입까지가 그 줄기였죠.
이런 굵직한 사건들의 가장 밑바닥에는 효소 하나가 펼치는 정밀한 분자 작용이 깔려 있었습니다.
COMT는 어떤 식으로 레보도파의 효과를 약하게 만들고, COMT 억제제는 또 어떻게 이를 저지하는 걸까요?
이번 편에서는 그 과정을 분자 수준에서 차근차근 들여다보려고 합니다.
COMT, 우리 몸이 가진 또 하나의 분해 효소
COMT를 의학적으로 풀어 쓰면 카테콜-O-메틸전이효소(Catechol-O-Methyltransferase)가 됩니다.
명칭이 다소 길지만 단어를 쪼개 보면 이 효소의 정체가 선명하게 드러나요.
카테콜(catechol): 도파민·노르에피네프린·에피네프린이 다 함께 갖고 있는 분자 구조의 한 조각
O-메틸(O-methyl): 산소 원자 위에 메틸(-CH₃)이라는 작은 분자를 얹는 과정
전이효소(transferase): 어떤 분자의 일부를 떼어 다른 분자로 옮겨 주는 효소
한마디로 COMT는 카테콜 구조가 있는 분자를 찾아 그 산소 원자에 메틸기를 얹고, 분자의 모양을 살짝 변형시키는 효소입니다.
이 효소의 존재가 처음 밝혀진 건 1958년, 미국의 줄리어스 액셀로드에 의해서였습니다(앞 글에서도 짧게 다뤘죠).
이후 COMT는 도파민과 노르에피네프린, 에피네프린 같은 카테콜아민 분자를 몸이 처리하는 아주 기본적인 분해 경로 중 하나로 자리 잡았습니다.
COMT의 본래 임무: 신호에 마침표 찍기
COMT가 평상시 몸에서 수행하는 일은 결코 나쁜 일이 아닙니다.
오히려 신호를 제때 끝내 주는, 없어서는 안 될 일을 하고 있어요.
몸속에서는 쉴 새 없이 도파민·노르에피네프린·에피네프린이 생겨나 신호로 활용되고, 할 일을 끝낸 분량은 치워져야 합니다.
만약 이 정리 작업이 제대로 되지 않는다면 신호가 하염없이 지속되고, 결국 몸의 평형이 무너지게 되죠.
COMT는 이 정리 경로 가운데 한 부분을 책임집니다.
일을 마친 카테콜아민 분자에 메틸기를 달아 수용체를 더 이상 자극하지 못하는 모양으로 바꾸고, 몸 밖으로 빠져나갈 수 있도록 채비를 해 주는 거예요.
평범한 하루를 무리 없이 보낼 수 있는 데에는 COMT 같은 분해 효소들이 묵묵히 움직여 주는 덕이 큽니다.
곤란한 점은 따로 있습니다.
이 효소가 환자가 바깥에서 먹은 레보도파 역시 똑같이 처리해 버린다는 사실이에요.
레보도파를 만나면: 메틸화가 불러오는 일
카비도파/레보도파를 복용한 뒤 레보도파 분자가 혈관 속을 흐르기 시작하면, 몸 구석구석에 있던 COMT가 이 분자를 만나게 됩니다.
레보도파 또한 카테콜 구조를 지니고 있으니 COMT 입장에서는 손쉬운 작업 대상입니다.
COMT는 레보도파의 카테콜 부분 산소 원자에 메틸기(-CH₃)를 얹어 다른 분자로 탈바꿈시키죠.
그렇게 탄생하는 것이 3-O-메틸도파(3-O-methyldopa, 줄여서 3-OMD)입니다.
화학 반응 한 단계만 거쳤을 뿐이라 레보도파와 꼭 닮았지만, 결정적인 면에서는 완전히 다른 분자예요.
3-OMD가 놓는 두 겹의 걸림돌
3-OMD가 생겨나는 순간 환자에게는 두 가지 어려움이 동시에 찾아옵니다.
첫째, 3-OMD는 도파민으로 바뀌지 않습니다
생김새는 레보도파와 거의 같아도 3-OMD에는 넘을 수 없는 차이가 하나 있습니다.
뇌 속 도파민 신경세포에 자리한 탈탄산효소(AADC, 변환 공장)가 3-OMD를 도파민으로 만들어 내지 못한다는 점이에요.
까닭은 어렵지 않습니다.
레보도파를 도파민으로 전환하는 탈탄산효소는 레보도파 특유의 분자 모양을 정확하게 알아봐야 일을 시작하도록 짜여 있어요.
그런데 3-OMD는 산소 원자에 메틸기가 하나 더 붙어 있어서, 효소가 이 분자를 제대로 인식하지 못하게 됩니다.
맞지 않는 열쇠로는 자물쇠가 열리지 않듯, 3-OMD는 변환 공장 문턱을 넘지 못한 채 그곳에 머물러 있게 되죠.
결국 COMT 손을 거쳐 3-OMD가 된 레보도파는 도파민으로 거듭날 기회를 잃고 그대로 소모되고 맙니다.
둘째, 3-OMD가 레보도파의 길을 가로막습니다
이 대목에서 흥미로운 점이 하나 더 있습니다.
3-OMD는 도파민이 될 수는 없지만, 한 가지 재주는 지니고 있어요.
혈뇌장벽의 LAT1 트랜스포터(앞선 글들에서 소개한 아미노산 전용 통로)를 타고 뇌 속으로 들어가려 한다는 점입니다.
화학적으로 레보도파를 쏙 빼닮은 탓에 LAT1이 3-OMD를 "통과시켜도 되는 분자"로 받아들이는 거죠.
문제가 되는 건 바로 이 부분입니다.
3-OMD가 LAT1 통로 자리를 꿰차면, 정작 도파민으로 변할 수 있는 진짜 레보도파는 통로를 지나가기 어려워집니다.
한정된 통로를 두고 자리다툼이 일어나면서 뇌로 들어가는 레보도파가 적어지는 것이에요.
정리하면 COMT의 메틸화는 레보도파를 단지 소모시키는 데서 멈추지 않습니다.
소모된 만큼 생긴 3-OMD가 다음 차례 레보도파의 진입로까지 막아서는, 이중의 걸림돌이 되는 셈이죠.
COMT는 어디에 분포할까: 뇌 바깥과 뇌 안 양쪽
COMT 억제제를 만들어 내는 데 있어 매우 중요한 의미를 갖게 된 사실이 있습니다.
COMT가 우리 몸 이곳저곳에 넓게 퍼져 있다는 점입니다.
뇌 밖: 간·신장·혈관 벽·소장 점막·적혈구·심장 등 거의 모든 곳
뇌 안: 신경세포 일부와 신경아교세포(글리아 세포)에 상대적으로 적게 분포
평소 뇌 안에는 COMT가 아주 조금만 존재하기 때문에, 이 효소가 주로 활동하는 무대는 뇌 바깥이었습니다.
그래서 카비도파(몸 곳곳의 탈탄산효소를 한 번에 막아 주는 약)의 경우와 비슷하게, COMT 억제제도 뇌 바깥에서 효과를 내면서 BBB는 넘지 않는 약으로 설계하는 것이 자연스러운 선택이었어요.
COMT 억제제가 개발된 두 가지 길
이런 분포를 토대로 COMT 억제제는 두 갈래로 나뉘어 만들어졌습니다.
첫 번째 길: 말초에서만 작용하는 약, 엔타카폰과 오피카폰
엔타카폰(Comtan)과 오피카폰(Ongentys)은 분자 구조 덕분에 혈뇌장벽을 지나가지 못하도록 만들어진 약입니다.
카비도파와 똑같은 원리예요.
몸 곳곳의 COMT(그중에서도 간과 소장에서 가장 활발한 COMT)는 억제하면서, 뇌 속 COMT에는 손대지 않습니다.
이 방식의 장점은 분명하게 드러납니다.
뇌 안에 닿지 않기 때문에 뇌에서 이뤄지는 정상적인 신호 종료 작업에는 거의 관여하지 않습니다.
다른 신경 신호가 요동치는 것과 같은 중추성 부작용이 환자에게 나타나지 않습니다.
안전성 면에서 비교적 확실한 편입니다.
엔타카폰과 오피카폰을 가르는 차이는 억제가 얼마나 오래, 얼마나 세게 이어지느냐에 있습니다(자세한 차이는 약 종류를 본격적으로 다룰 다음 편에서 이야기하겠습니다).
두 번째 길: 중추와 말초 모두에서 작용하는 약, 톨카폰
톨카폰(Tasmar)은 혈뇌장벽을 넘어갈 수 있는 분자 구조로 만들어진 약입니다.
이 때문에 온몸의 COMT뿐만 아니라 뇌 속 COMT까지 함께 억제해요.
이론적으로 보면 톨카폰에는 다음과 같은 이점이 기대되었습니다.
뇌에 들어간 레보도파(혹은 이것이 변해서 생긴 도파민)가 뇌 속 COMT에 분해되는 것까지 막아, 더 강력하고 오래가는 효과를 낼 가능성
뇌 속 도파민 농도를 좀 더 일정하게 지켜 줄 가능성
그러나 앞 글에서 다룬 1998년의 사건이 이 이론적 이점에 깊은 그림자를 남겼습니다.
톨카폰이 간에 유발하는 산화 스트레스가 일부 환자에게서 매우 심각한 간 손상을 불러온 것이죠.
이 일로 톨카폰은 극히 제한적으로만 사용하는 약이 되었고, 현재 임상에서 표준으로 자리 잡은 COMT 억제제는 BBB 통과 X 설계인 엔타카폰과 오피카폰입니다.
이 차이에서 약물 설계의 원칙 하나가 분명하게 드러납니다.
"더 넓은 범위에 작용하는 약이 언제나 더 좋은 약은 아니다"라는 원칙이에요.
효과 면의 이론적 이점이 안전성 면의 실제 위험을 정당화해 주지 못하는 경우도 있다는 의미입니다.
억제하고 나면 무엇이 달라질까
COMT 억제제가 환자 몸속에서 일을 시작하면 아래와 같은 변화가 뒤따릅니다.
① 혈중 레보도파 반감기가 길어집니다
보조약 없이 레보도파 단독일 때 반감기는 약 30분, 카비도파/벤세라지드 복합제일 때는 약 90분입니다.
여기에 COMT 억제제가 더해지면 반감기가 또다시 1.5~2배 정도 늘어나요.
덕분에 한 번 복용한 레보도파가 효과를 내는 시간이 더 길어집니다.
② 뇌로 들어가는 레보도파가 많아집니다
혈관 속에서 분해되는 양이 적어지니, 똑같은 용량의 카비도파/레보도파를 먹어도 뇌에 도착하는 레보도파가 늘어납니다.
③ 3-OMD가 덜 생기고, LAT1 경쟁도 줄어듭니다
3-OMD 생성량이 줄면 LAT1 통로에서 레보도파를 방해하던 분자 자체가 감소합니다.
두 번째 걸림돌까지 함께 치워지는 셈이죠.
④ 임상적으로 의미 있게 약효 시간이 늘어납니다
이 변화들이 한데 모이면서, 카비도파/레보도파 1회 복용으로 얻는 약효 시간이 약 1~1.5시간가량 늘어난다는 임상 결과가 일관되게 보고되어 왔습니다.
질환이 진행되면 약효가 짧아지면서 다음 복용 때까지 효과가 비는 시간이 눈에 띄게 됩니다.
바로 이때 의료진이 COMT 억제제를 더하는 임상적 이유가 여기에 있습니다.
마치며: 그럼 환자는 어떤 약을 처방받게 될까
지금까지 COMT라는 효소가 어떤 방식으로 움직이는지, 그리고 COMT 억제제가 어떤 분자 설계로 이를 막아 레보도파의 효과를 늘려 주는지를 살펴봤습니다.
하지만 환자가 실제로 받는 약이 엔타카폰이냐, 오피카폰이냐, 또는 Stalevo 같은 삼중 복합제냐에 따라 복용하는 방식과 하루의 모습이 달라지는데요.
다음 편에서는 임상에서 활용되는 COMT 억제제 세 종류, 그리고 카비도파/레보도파에 엔타카폰을 합친 삼중 복합제 Stalevo가 지닌 의미를 자세히 다루겠습니다.
참고자료
1차 사료 / 핵심 약리 연구
Axelrod J. O-Methylation of epinephrine and other catechols in vitro and in vivo. Science. 1958;128(3325):663-664. (COMT 발견)
Schultz E, Tarpila S, Bäckström AC, Gordin A, Nissinen E, Pohto P. Inhibition of human erythrocyte and gastroduodenal mucosal soluble catechol-O-methyltransferase by nitrocatechol derivatives. Biochem Pharmacol. 1991;42(8):1675-1681. (엔타카폰 분자 약리)
학술 2차 문헌
Männistö PT, Kaakkola S. Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors. Pharmacol Rev. 1999;51(4):593-628.
Bonifácio MJ, Palma PN, Almeida L, Soares-da-Silva P. Catechol-O-methyltransferase and its inhibitors in Parkinson’s disease. CNS Drug Rev. 2007;13(3):352-379.
Müller T. Catechol-O-methyltransferase inhibitors in Parkinson’s disease. Drugs. 2015;75(2):157-174.
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