닥터 구의 건강 칼럼 (62)
도파민 효현제 종류와 역사는? 브로모크립틴·페르골리드에서 프라미펙솔·로피니롤, 로티고틴 패치까지
검수자 : 김지호 대표원장
프라미펙솔 로피니롤이 표준이 된 이유, 도파민 효현제 50년레보도파 다섯 편, COMT 억제제 네 편, MAO-B 억제제 네 편까지, 지난 열세 편에서는 모두 한 방향의 약을 다뤘습니다.
몸속 도파민의 양을 채워 주거나, 이미 만들어진 도파민이 조금 더 오래 버티도록 돕는 약들이었죠.
오늘부터는 출발점이 완전히 다른 약을 소개합니다.
도파민을 새로 만들지도, 채워 넣지도 않습니다.
대신 도파민이 달라붙는 자리(수용체)에 직접 찾아가 마치 도파민인 것처럼 신호를 켜는 약, 바로 도파민 효현제(Dopamine Agonist)입니다.
첫 편인 이번 글에서는 이 약이 지나온 약 50년의 역사를 따라가 보겠습니다.
먼저 큰 흐름부터 — 두 세대의 효현제효현제가 걸어온 길은 크게 두 시기로 정리됩니다.
■ 1세대: 맥각에서 나온 에르고트(ergot) 계열
· 1970년대에 등장해 약 30년 동안 파킨슨병 치료의 주요 약으로 쓰였습니다.
· 2007년 심각한 안전 문제가 드러나면서 진료 현장에서 사실상 물러났습니다.
■ 2세대: 맥각 뼈대를 버린 비에르고트(non-ergot) 계열
· 1997년부터 나오기 시작했습니다.
· 1세대가 물러난 뒤 지금까지 효현제의 중심을 맡고 있으며, 안전성이 더 높습니다.
두 세대는 단순히 먼저 나왔느냐 나중에 나왔느냐의 차이가 아닙니다.
애초에 분자의 뼈대가 서로 다른 데서 출발한 약들이에요.
1세대가 어떻게 시작해 전성기를 누리고 2007년에 막을 내렸는지 먼저 살펴본 뒤, 2세대로 넘어가 보겠습니다.1세대의 뿌리 — 곡물에 피는 곰팡이, 맥각1세대 효현제의 출발점은 뜻밖에도 곰팡이입니다.
맥각(ergot)이라고 불리는 균(Claviceps purpurea)으로, 호밀이나 보리 같은 곡식 이삭에 자랍니다.
중세 유럽에서는 이 균에 오염된 곡식으로 빵을 만들어 먹고 손발이 까맣게 괴사하는 끔찍한 병에 걸리는 일이 종종 있었습니다.
사람들은 이 병을 성 안토니우스의 불이라 불렀어요.
원인은 맥각이 만들어 내는 강력한 알칼로이드 성분이었는데, 혈관을 심하게 오그라들게 하고 신경 신호를 흐트러뜨렸던 것이죠.
20세기 들어 과학자들이 이 알칼로이드의 화학 구조를 밝혀내고 조금씩 모양을 바꾼 분자들을 합성하면서 놀라운 사실이 드러났습니다.
그중 일부가 도파민 수용체에 붙어 도파민 흉내를 낼 수 있었던 것입니다.
중세의 독이 정교한 신경계 약의 씨앗이 된 셈입니다.1970년대 — 첫 효현제, 브로모크립틴최초의 도파민 효현제는 1970년대 초 스위스 제약사 산도즈(Sandoz, 지금의 노바티스)에서 나왔습니다.
연구진은 맥각 알칼로이드를 바꿔 만든 브로모크립틴(bromocriptine)이 도파민 수용체에 붙는다는 점을 확인했어요.
재미있는 것은 이 약이 처음엔 파킨슨병 약이 아니었다는 점입니다.
도파민은 젖 분비를 일으키는 호르몬인 프로락틴(prolactin)을 억누르는 역할을 하는데, 브로모크립틴도 같은 일을 했습니다.
그래서 처음에는 모유 분비를 멈춰야 하는 산모들에게 쓰였습니다.
파킨슨병으로 쓰임새가 넓어진 계기는 1974년 영국의 신경과 의사 도널드 칼른(Donald Calne) 연구팀의 보고였습니다.
레보도파만으로 효과가 충분하지 않거나 약효가 들쑥날쑥한 환자에게 브로모크립틴을 더했더니 움직임이 눈에 띄게 좋아졌다는 내용이 영국의학저널(British Medical Journal)에 실렸어요.
이후 Parlodel이라는 이름으로 나온 브로모크립틴은 1970년대 말부터 1980년대 초에 걸쳐 파킨슨병의 새로운 보조 약으로 자리 잡았고, 미국 FDA도 1978년 파킨슨병 치료 용도를 승인했습니다.
1980~90년대 — 페르골리드와 효현제의 전성기브로모크립틴 다음으로 더 강하고 오래 작용하는 효현제가 나옵니다.
미국 제약사 일라이 릴리(Eli Lilly)가 개발해 1989년 FDA 승인을 받은 페르골리드(pergolide)로, 미국에서는 Permax라는 이름으로 팔렸습니다.
수용체에 붙는 힘이 브로모크립틴보다 강했어요.
효과도 분명했습니다.
병이 진행된 환자에게서 약효가 지속되는 시간을 늘려 주었고, 먹어야 하는 레보도파의 양도 줄일 수 있었습니다.
1990년대에는 페르골리드와 브로모크립틴이 나란히 효현제 치료의 중심을 차지했습니다.
같은 무렵 카베르골린(cabergoline)이라는 약도 파킨슨병에 쓰였습니다.
수용체에 아주 오래 붙어 있어서 일주일에 한 번 정도만 먹어도 되는 것이 특징이었고, 유럽 일부 나라에서 파킨슨병 치료에 사용되었습니다.2007년 — 심장판막 문제와 1세대의 퇴장2007년 3월, 의학계를 뒤흔든 일이 일어납니다.
미국 FDA가 페르골리드를 시장에서 즉시 거둬들이도록(voluntary withdrawal, 제약사가 스스로 회수하는 방식) 요청한 것입니다.
계기는 불과 두 달 전인 2007년 1월, 뉴잉글랜드의학저널(New England Journal of Medicine)에 함께 실린 연구 두 편이었습니다.
페르골리드나 카베르골린을 오래 복용한 환자들 가운데 적지 않은 수에서 심장판막이 딱딱하게 굳는 섬유화(fibrosis)가 확인된 것이죠.
판막이 제대로 닫히지 않아 수술이 필요할 만큼 나빠진 사람도 있었습니다.
원인은 분자 수준에서 밝혀졌습니다.
페르골리드, 카베르골린, 브로모크립틴 같은 에르고트 계열 약들은 목표인 도파민 수용체 외에도 세로토닌 수용체의 한 종류인 5-HT2B 수용체까지 함께 자극했습니다.
그런데 이 5-HT2B 수용체가 심장판막 세포에 많이 있어서, 오랫동안 자극을 받으면 판막이 섬유화되었던 것입니다.
이후 각 약의 운명은 이렇게 갈렸습니다.
■ 페르골리드
2007년 미국 시장에서 회수되었고, 다른 나라들에서도 차례로 사용이 중단되었습니다.
■ 카베르골린
파킨슨병 치료에는 사실상 쓰이지 않게 되었고, 일부 다른 용도로만 제한적으로 남았습니다.
■ 브로모크립틴
판막 문제 보고는 페르골리드보다 적었지만 사용이 크게 줄었고, 젖 분비 억제 같은 다른 용도로 일부 남아 있습니다.
결국 에르고트라는 같은 뼈대에 딸려 온 세로토닌 수용체와의 친화성 때문에, 한 시대를 이끌었던 1세대 효현제는 진료 현장에서 거의 자취를 감추게 됩니다.
2세대 — 미리 준비되어 있던 비에르고트 효현제다행히도 의학계는 이 사건보다 10년쯤 앞서 전혀 다른 뼈대를 가진 새 효현제를 시장에 내놓은 상태였습니다.
에르고트 뼈대를 쓰지 않고, 목표 수용체에만 더 정확히 붙도록 설계한 비에르고트(non-ergot) 효현제입니다.
1997년, 그 첫 두 약이 거의 같은 시기에 미국 FDA 승인을 받았습니다.
■ 프라미펙솔 (pramipexole / 제품명 Mirapex)
독일 베링거인겔하임(Boehringer Ingelheim)이 개발했으며, 도파민 수용체 중 D2·D3에 주로 붙습니다.
■ 로피니롤 (ropinirole / 제품명 Requip)
영국 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)이 개발했고, 역시 D2·D3에 주로 작용합니다.
두 약은 나오자마자 빠르게 효현제의 중심으로 올라섰고, 2007년 페르골리드 사태 이후에는 에르고트 계열의 빈자리를 거의 모두 채웠습니다.
5-HT2B 수용체에는 거의 붙지 않아 심장판막 섬유화 위험이 낮다는 점이 가장 큰 차이였습니다.먹는 약이 아닌 효현제 — 패치와 주사같은 비에르고트 계열이지만 알약이 아닌 다른 방법으로 몸에 들어가는 효현제도 두 가지 있습니다.
환자 상황에 따라 요긴하게 쓰이는 약들입니다.
■ 로티고틴 패치 (rotigotine, 상품명 Neupro)
2007년에는 효현제 분야에 반가운 소식도 있었습니다.
벨기에 슈와르츠 파마(Schwarz Pharma, 지금의 UCB)가 개발한 로티고틴은 먹는 대신 피부에 붙이는 패치로 나온 첫 효현제입니다.
하루 24시간 동안 피부를 통해 일정하게 약이 들어가도록 만들어져, 혈중 농도가 고르게 유지됩니다.
다만 출발이 순탄하지는 않았습니다.
2008년 일부 제품에서 패치 표면에 약 성분이 결정으로 뭉쳐 흡수가 고르지 않은 문제가 발견되어 미국에서 회수되었어요.
제조 방법을 고친 새 패치가 2012년 미국에 다시 나왔고, 지금은 유럽·미국·우리나라 등에서 쓰이고 있습니다.
알약 삼키기가 어려운 분, 위장 흡수가 고르지 않은 분, 혈중 농도를 일정하게 유지하고 싶은 분에게 패치는 좋은 대안이 됩니다.
■ 아포모르핀 주사 (apomorphine)
아포모르핀은 사실 아주 오래된 약입니다.
19세기부터 알려져 있었지만 주로 구토를 일으키는 용도 등 다른 분야에서 쓰였어요.
1990년대에 들어서야 이 약이 도파민 수용체를 강하게 자극한다는 점이 주목받으며 파킨슨병 치료에 쓰이기 시작했습니다.
이 약은 위장에서 거의 흡수되지 않아 먹는 약으로는 쓸 수 없고, 피부 바로 아래에 놓는 피하 주사로만 사용합니다.
환자가 작은 펜형 주사기로 배 등에 직접 놓거나, 일부는 하루 종일 조금씩 들어가는 주입 펌프를 쓰기도 합니다.
아포모르핀의 주된 역할은 갑자기 약효가 떨어져 몸이 굳는 OFF 상태를 빠르게 풀어 주는 것입니다.
레보도파 효과가 갑자기 사라져 힘든 상황에서 아포모르핀을 주사하면 빠르면 5분, 늦어도 15분 남짓이면 움직임이 돌아와, 흔히 응급용 효현제라고 불립니다.
마치며 — 50년의 역사가 남긴 교훈이번 글에서는 도파민 효현제의 약 50년 역사를 1세대(에르고트), 2세대(비에르고트), 그리고 패치·주사처럼 다른 길로 들어가는 약의 순서로 살펴보았습니다.
이 흐름에서 얻을 수 있는 교훈이 하나 있습니다.
같은 계열의 약이라도 분자 구조의 작은 차이가 안전성을 크게 바꿀 수 있다는 점입니다.
에르고트 뼈대에 함께 붙어 있던 세로토닌 수용체와의 친화성 하나가, 30년 가까이 쓰인 1세대 약 전체를 진료 현장에서 물러나게 했습니다.
약이 시판된 뒤에도 안전성을 꾸준히 지켜보는 일(시판 후 감시, post-marketing surveillance)이 얼마나 중요한지 다시 한번 보여 준 사례이기도 합니다.
그렇다면 효현제는 정확히 어떤 원리로 작동할까요?
레보도파처럼 도파민을 채워 주지 않는데도 어떻게 움직임을 담당하는 회로를 다시 돌릴 수 있을까요?
다음 글에서는 효현제가 뇌에서 작동하는 원리를 자세히 살펴보겠습니다.참고자료1차 사료 / 핵심 임상 연구
Calne DB, Plotkin C, Williams AC, et al. Bromocriptine in Parkinsonism. Br Med J. 1974;4(5942):442-444.
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Zanettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S, Pezzoli G. Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson's disease. N Engl J Med. 2007;356(1):39-46.
LeWitt PA, Lyons KE, Pahwa R; SP 650 Study Group. Advanced Parkinson disease treated with rotigotine transdermal system: PREFER Study. Neurology. 2007;68(16):1262-1267.
의사학·종합 문헌
Borovac JA. Side effects of a dopamine agonist therapy for Parkinson's disease: A mini-review of clinical pharmacology. Yale J Biol Med. 2016;89(1):37-47.
Brooks DJ. Dopamine agonists: their role in the treatment of Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68(6):685-689.
